与糖尿病相关的微血管和大血管并发症是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因。这些并发症与血管重塑和血管生长的失调、受损以及糖尿病条件下缺乏内皮再生有关，因此促进血管生成是治疗糖尿病血管并发症的一种有前景的策略。内皮祖细胞（EPCs）被认为在生理性血管生成和内皮稳态中发挥关键作用，它们通过直接结合到缺血部位形成新血管来促进血管生成。然而，糖尿病患者EPC数量减少，功能受损，Nrf2是否以及如何调节糖尿病内皮祖细胞的功能尚不清楚。

近日，来自于成都医学院的戴小珍教授在IF=11.799的著名杂志 Redox Biology 上发表题为“Nrf2 transcriptional upregulation of IDH2 to tune mitochondrial dynamics and rescue angiogenic function of diabetic EPCs”的研究成果，旨在揭示治疗糖尿病血管并发症、改善糖尿病EPC功能的潜在治疗靶点，诺禾致源为此提供专业的UMI-mRNA seq建库测序及分析工作。

研究结果

结果一：明确Nrf2对EPC功能的调节作用
1. 糖尿病导致Nrf2功能受损。糖尿病患者和db/db小鼠的EPC中Nrf2及其下游基因的表达水平均降低，伴随其存活能力和血管生成功能也受损。
2. Nrf2调节内皮祖细胞的存活和血管生成功能。功能得失实验发现Nrf2的敲除促进了健康受试者和野生型小鼠EPC的凋亡和受损管形成，而Nrf2过度表达减少了糖尿病患者和db/db小鼠的内皮细胞的凋亡，血管生成损害加剧。体内实验证实Nrf2调控EPC介导的db/db小鼠下肢缺血修复。3. 机制研究。糖尿病通过影响调控线粒体动力学的蛋白质丰度而导致EPC的线粒体断裂和功能障碍（线粒体荧光探针、DHE和MitoSOXTM染色等）；上调Nrf2表达可减轻该症状，并调控线粒体动力学相关蛋白质的丰度。

结果二：阐明Nrf2改善EPC线粒体功能的分子机制
1.UMI-mRNA测序分析。样本：Lv-Ctrl（n=3）、Lv-Nrf2（n=4）、Ctrl-shRNA（n=2）或Nrf2 shRNA（n=3）转导的内皮祖细胞。2.探索Nrf2调节线粒体分裂和融合机制，筛选与Nrf2调控的健康EPC中线粒体稳态和功能相关的基因IDH2（异柠檬酸脱氢酶2）。为了检验IDH2是否是直接的Nrf2转录靶标，通过JASPER分析了IDH2启动子序列；结合荧光素酶报告分析，确认Nrf2与IDH2启动子的序列“GTGAATTAGCG”直接结合。以上结果表明，Nrf2通过特异性结合调节三羧酸循环和线粒体功能的关键酶基因IDH2的启动子，激活IDH2的转录。过表达IDH2能够纠正Nrf2敲除或糖尿病诱导的EPC线粒体断裂和功能障碍（敲除实验）。

结果三： Nrf2激活剂萝卜硫烷可改善糖尿病下周缺血修复
从转化医学角度证实补充Nrf2激活剂萝卜硫烷有助于患有后肢缺血的db/db小鼠的血管生成和血液灌注功能恢复。

结论
Nrf2是改善糖尿病EPC功能的潜在治疗靶点。提高Nrf2表达可增强EPC对糖尿病诱导的氧化损伤的抵抗力；通过促进IDH2表达和改善糖EPC的线粒体功能，提高EPC治疗糖尿病肢体缺血的疗效。

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参考文献

X. Dai, K. Wang, J. Fan, H. Liu, X. Fan, Q. Lin, Y. Chen, H. Chen, Y. Li, H.Liu, O. Chen, J. Chen, X. Li, D. Ren, J. Li, D.J. Conklin, K.A. Wintergerst, Y. Li, L. Cai, Z. Deng, X. Yan,Y. Tan, Nrf2 transcriptional upregulation of IDH2 to tune mitochondrial dynamics and rescue angiogenic function of diabetic EPCs, Redox Biology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102449.