人类基因组大概有28, 000个 lncRNAs（长链非编码 RNA），在表观、转录和转录后水平各司其职，调控基因的表达，尤其在肿瘤等疾病中更是作为 biomarker 影响了肿瘤/疾病生物学特征的各个方面，成为医学研究的中流砥柱。来自广州医科大学附属第三医院晏光荣教授团队在Advanced Science（IF 15.84）上发表题为Small Protein Hidden in lncRNA LOC90024 Promotes “Cancerous” RNA Splicing and Tumorigenesis 的最新研究成果[1] ，证实了 lncRNAs 具备编码潜能，探讨其编码的小蛋白质多肽在肿瘤中的作用机制，颠覆传统观念，打破常规认知，为翻译组学与非编码 RNA 联合分析挖掘翻译潜能的研究奠定扎实基础，诺禾致源为此研究提供测序及专业的数据分析服务。

研究背景

目前发现，有极少的长链非编码 RNA 通过编码蛋白质多肽发挥其生物学功能；核糖体与 lncRNAs 结合，一方面可能使 lncRNA 编码翻译，另一方面可能调控蛋白翻译。转录因子（TF）在信号转导通路中起调控下游靶基因的作用，影响肿瘤等疾病的发生发展；癌细胞中编码TF的基因通常会被扩增，缺失，重排或突变。许多致癌信号通路选择TF的功能以改变基因表达，从而驱动肿瘤发生和发展。RNA 可变剪接（AS）能够产生结构和功能上不同的 mRNA 和蛋白质变体，异常的 AS 控制着癌症的各种特征。本研究揭示了在肿瘤发生发展过程中具备编码潜能的关键 lncRNAs 以及其编码的蛋白在转录组因子调控和可变剪切发生过程中的重要功能角色。

研究思路

研究结果

本研究通过核糖体结合 RNA 测序发现 lncRNA LOC90024 上存在一个编码 130aa 小蛋白的开放阅读框 ORF，编码一个在组织细胞中内源性表达和天然存在的SRSP小蛋白（Splicing Regulatory Small Protein）。功能分析发现 SRSP，而非 LOC90024 lncRNA 本身，能够促进结肠癌的发生发展和侵袭转移。

IP 和共表达实验表明只有包含 N 末端16-22aa区的剪切分子 SRSF3 可以直接与 SRSP 相互作用，刺激肿瘤的发生；RNA-seq 表明 SRSP 结合 SRSF3 后，促进 SRSF3 与转录因子 Sp4 pre-mRNA 外显子3的结合（发现有 SRSF3 结合位点 CAACCA），介导外显子3的 inclusion（一种可变剪切事件），进而促进长 Sp4 剪接体形成（L-Sp4），抑制无外显子3的短 Sp4 形成（S-Sp4）。因此在肿瘤细胞中具有更多的 L-Sp4 剪切体，且 L-Sp4 剪切体具有促癌功能，能调控一系列癌基因的表达，而 S-Sp4 剪切体缺乏转录激活区，不能调控基因的表达。以上研究结果证实隐藏在 lncRNA LOC90024 中的 SRSP 小蛋白可能是 CRC （结直肠癌）患者的潜在预后生物标志物和治疗靶标。

参考文献：
[1] Meng, N., Chen, M., Chen, D., Chen, X., Wang, J., Zhu, S., … Yan, G. (2020). Small Protein Hidden in lncRNA LOC90024 Promotes “Cancerous” RNA Splicing and Tumorigenesis. Advanced Science, 1903233. doi:10.1002/advs.201903233