结直肠癌（CRC）是发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，而肝脏是最常见的转移器官。传统的治疗手段治疗效果有限，患者预后不佳。近年来，研究焦点转向了复杂的肿瘤微环境（TME）。在肝脏这个“土壤”中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肝星状细胞（HSCs）等基质细胞，通过分泌生长因子、重塑细胞外基质，为转移的肿瘤细胞创造了一个适宜生存和扩张的“生态位”。然而，驱动肿瘤细胞恶性行为的异常信号传导、维持其快速增殖的代谢重编程，以及帮助其驯化周围微环境的基质重塑，这三个过程是如何被整合起来，共同推动疾病进展的？是一个亟待解决的科学问题。

2026年3月，武汉大学中南医院与复旦大学附属肿瘤医院研究团队合作在 Advanced Science（IF=14.1）发表了题为“ETV4 promotes colorectal cancer progression by reprogramming asparagine metabolism to remodel the stromal microenvironment”的文章。该研究利用氨基酸靶向代谢组等关键技术，确定了ETV4是致癌信号传导、代谢和基质重塑的中心整合因子。其中，天冬酰胺（Asn）的精准定量检测服务由诺禾致源提供。

整体研究内容

本研究将ETV4置于连接致癌信号、代谢重编程和微环境重塑的调控中枢核心。所发现的“HGF/MET→ETV4→ASNS→Asn→iCAFs及iCAF样HSC→HGF”这一通路，为理解CRC肝转移提供了机制框架，并为旨在破坏这一协同网络的联合疗法提供了合理依据。

研究结果

1.ETV4在CRC中上调，并与侵袭性特征及不良预后相关

RNA测序（RNA-seq）发现，只有ETV4在转移灶中高表达且CRC肿瘤中ETV4的mRNA水平更高。此外，有远处转移（M1）的患者ETV4表达高于无转移（M0）的患者。生存分析进一步表明，ETV4高表达与较短的总生存期相关。在细胞水平上，ETV4的mRNA和蛋白水平在CRC细胞系中均升高。肿瘤中ETV4蛋白水平更高。因此，这些数据表明ETV4的上调与CRC的侵袭性肿瘤特征及不良临床结局相关。

图1 ETV4在CRC中高表达，且与肿瘤进展和不良预后相关

2. ETV4增强CRC的生长和转移能力

敲低ETV4显著抑制了CRC细胞的增殖、迁移和侵袭。ETV4沉默可诱导E-钙黏蛋白增加和波形蛋白减少。在体内敲低ETV4显著抑制了皮下肿瘤的生长。在肝转移模型中，ETV4沉默的HCT116细胞形成的转移灶数量显著减少且体积更小，导致总体转移负荷降低。这些结果证实ETV4是CRC生长和肝转移的一个强效驱动因子。

图2 ETV4沉默抑制肿瘤生长和肝转移

3. ETV4通过转录上调ASNS并改变Asn代谢，促进CRC细胞的增殖和迁移

Asn由ASNS以天冬氨酸（Asp）和谷氨酰胺（Gln）为底物，通过腺苷三磷酸（ATP）依赖性反应从头合成。在RKO和HCT116细胞中，敲低ASNS导致细胞内Asn水平显著降低；而靶向代谢组学分析证实，ETV4沉默同样会降低Asn的丰度。在功能上，ETV4缺失抑制了CRC细胞的增殖、克隆形成能力和迁移。这些结果证明，ETV4通过转录上调ASNS并促进Asn生物合成，来促进CRC的恶性表型。

图3 ETV4通过调控ASNS依赖的Asn生物合成，促进CRC细胞的增殖和迁移

4.联合靶向HGF/MET信号通路与Asn代谢可抑制CRC的生长和转移

与癌旁正常组织相比，肿瘤中ASNS和MET均显著上调。此外，ETV4的表达与ASNS和MET的表达之间均呈强正相关性。在ETV4高表达的CRC组织中，肿瘤内Asn水平也显著升高。基于此，在体内使用过表达ETV4的DLD-1细胞的皮下异种移植模型中，抗MET抗体Onartuzumab与L-天冬酰胺酶（ASNase）的联合治疗产生了显著的肿瘤生长抑制效果。在肝转移模型中，联合治疗显著减少了肝转移结节的数量。这些结果证明，共同靶向HGF/MET和Asn代谢通路是一种有效的治疗策略，能够破坏肿瘤内在的生长信号和转移微环境，为治疗晚期CRC提供了一种有前景的方法。

图4 使用Onartuzumab阻断MET联合剥夺Asn，可抑制CRC的生长和转移

小编总结

本研究确定ETV4为连接致癌信号、代谢和基质重塑的核心整合子。在CRC细胞中，ETV4激活MET和ASNS，形成一个正反馈环路，该环路升高细胞内Asn水平。肿瘤来源的Asn作为旁分泌信号，进一步刺激MET?肿瘤细胞。在体外及小鼠模型中，抑制Asn代谢产生了明显的抗肿瘤活性。总之，本研究阐明了一个HGF/MET→ETV4→MET/ASNS→Asn→iCAF及iCAF样HSC→HGF的环路，该环路连接了信号放大、代谢重编程和微环境条件化，并为针对晚期CRC的联合治疗策略提供了理论基础。

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参考文献：

Dujiang Fu, Meijia Zhang, Maoping Cai, et al.ETV4 promotes colorectal cancer progression by reprogramming asparagine metabolism to remodel the stromal microenvironment.Advanced Science. 2026 May;13(26):e16557.