研究背景
肠道微生物群与人类代谢疾病密切相关。先前的研究表明，亮氨酸缺乏有助于改善代谢功能障碍，但其对特定细菌的影响仍不明确。来自复旦大学郭非凡教授团队在Advanced Science（IF=17.521）发表了题“Blautia Coccoides is a Newly Identified Bacterium Increased by Leucine Deprivation and has a Novel Function in Improving Metabolic Disorders”的文章，该研究通过16S rDNA扩增子测序、宏基因组测序及非靶向代谢检测等技术手段揭示了Blautia coccoides（B. coccoides）是一种因亮氨酸缺乏而增殖的新细菌，通过将色氨酸转化为I3AA来改善代谢紊乱。其中非靶向代谢组检测服务由诺禾提供。

研究思路

研究结果

1. 亮氨酸剥夺对肠道微生物的影响

为了探讨去除亮氨酸的肠道微生物群对代谢稳态的影响。将对照饮食（Cont-FMT）或去除亮氨酸饮食（(-) Leu-FMT）的微生物群移植到抗生素预处理的高脂饮食（HFD）小鼠中，结果显示(-) Leu-FMT小鼠在胰岛素敏感性、血糖和胰岛素水平等方面显著改善，脂肪量减少且sWAT细胞减小。

研究发现，(-) Leu可能通过诱导sWAT褐变来促进脂肪损失，并且相关基因和UCP1蛋白表达上调。虽然去除亮氨酸的微生物群足以改善代谢，但在抗生素处理小鼠中，这种改善被抑制，表明肠道微生物群在代谢改善中起关键作用（图1）。总体而言，去除亮氨酸引发的胰岛素敏感性改善依赖肠道菌群，且介导脂肪减少和sWAT褐变。

通过16S rDNA扩增子测序分析发现亮氨酸的剥夺显著改变了微生物群结构，但多样性未见变化。在18个显著变化的细菌属中，Blautia属与多个代谢参数（如体重和胰岛素水平）呈负相关，且B. coccoides在亮氨酸缺乏情况下显著增加。宏基因组测序确认B. coccoides的增加与HOMA-IR指数和体脂呈负相关，指示其潜在的代谢益处。研究获得的B. coccoides GA1菌株形态呈球形或椭圆形，其基因组编码主要参与膜运输、信号转导及碳水化合物、氨基酸和能量代谢物质的合成。这表明B. coccoides在亮氨酸缺乏时可能对代谢调节起重要作用（图2）。

图1亮氨酸剥削引起的肠道微生物群的关键性分析

图2 亮氨酸剥削后肠道微生物组成及其丰度分析

2. B. coccoides 可缓解高脂饮食 (HFD) ，使无菌小鼠的代谢紊乱

本研究进一步探讨了B. coccoides对高脂饮食（HFD）诱导代谢紊乱的影响。雄性野生型小鼠接受HFD后，口服活的B. coccoides GA1（LBC）显著增加其丰度，并改善胰岛素抵抗，降低空腹血糖和HOMA-IR，促进胰岛素信号传导。此外，LBC处理减少了sWAT重量和脂肪细胞大小，增加了褐变相关基因和UCP1蛋白的表达。灌胃B. coccoides DSM935菌株同样改善了代谢状况。抗生素处理的小鼠灌胃B. coccoides后胰岛素敏感性显著改善，表明B. coccoides在无菌小鼠中定殖后对代谢紊乱有显著的积极作用（图3）。

图3 B. coccoides 缓解高脂饮食 (HFD) 及其使无菌小鼠的代谢紊乱改善

3. B. coccoides 通过代谢色氨酸来增加循环中的I3AA水平 

作者进一步探讨了B. coccoides 通过代谢色氨酸增强循环中吲哚-3-乙酸（I3AA）水平的机制。实验研究表明，B. coccoides的代谢物显著激活了胰岛素信号通路，后通过非靶向代谢组学分析发现，LBC处理的高脂饮食小鼠血清中有577种代谢物，其中96种显著差异，37种增加，59种减少。特别关注色氨酸代谢，结果显示LBC组小鼠血清中I3AA水平提高了两倍以上，而色氨酸水平降低。进一步分析发现，LBC处理的小鼠盲肠内容物、血清、肝脏和sWAT中的I3AA显著升高，同时色氨酸水平下降。LBC处理也增加了肝脏和sWAT中的芳香烃受体（AhR）活性及其靶基因的表达。此外，B. coccoides在特定培养基中能够直接将色氨酸代谢为I3AA，并消耗色氨酸。基因组分析显示，B. coccoides含有多种与I3AA生成相关的代谢酶基因（图4）。这些结果表明，B. coccoides通过代谢色氨酸来增加I3AA水平，从而可能参与宿主的代谢改善。

图4 B. coccoides通过代谢色氨酸增加循环中的I3AA水平

4. I3AA对代谢改善具有有益作用

探讨了吲哚-3-乙酸（I3AA）对代谢改善的作用。结果显示，I3AA能够显著促进初代肝细胞的胰岛素信号传导，但对脂肪细胞的褐变基因表达没有直接影响。进一步实验中，以10 mg/kg I3AA灌胃高脂饮食小鼠4周，发现血清I3AA水平显著提高，改善了胰岛素敏感性，减少了脂肪质量，并诱导了白色脂肪组织的褐变。尽管如此，两组小鼠在体重、食物摄入、能量消耗等方面没有显著差异（图5）。这表明I3AA可能通过改善胰岛素敏感性和促进白色脂肪组织褐变来有益于代谢改善。

图5 I3AA对代谢改善情况分析

5. 肝脏 AhR 对 B. coccoides -I3AA 轴引起的代谢改善是必不可少的

本研究探讨了肝脏芳香烃受体（AhR）在B.coccoides -吲哚-3-乙酸（I3AA）诱导的代谢改善中的作用。以往研究表明，AhR在调节代谢中扮演重要角色，而I3AA则是其配体。作者首先通过体外实验发现，肝脏AhR的敲低消除了I3AA诱导的胰岛素信号激活，表明I3AA的代谢效益依赖于肝脏AhR。

在体内研究中，HFD小鼠注射特异性AhR小发夹RNA（shAhR）后，I3AA改善胰岛素敏感性和脂肪减少的效果被逆转，进一步证明肝脏AhR在此过程中的重要性。此外，使用AhR敲除小鼠的实验显示，B. coccoides改善的葡萄糖和脂质代谢参数在AhR缺失小鼠中消失。

作者还发现，肝脏的成纤维细胞生长因子-21（FGF21）可能作为B.coccoides -I3AA-肝脏AhR轴的下游靶基因，参与调节胰岛素敏感性和脂肪组织褐变。HFD和(-)亮氨酸饮食均能上调肝脏和血清中的FGF21水平，而I3AA诱导的FGF21升高被AhR敲低所阻断（图6）。

综上所述，(-)亮氨酸-B. coccoides -I3AA轴通过激活肝脏AhR，有助于改善代谢障碍，其机制可能涉及FGF21的调节。

图6 肝脏 AhR 对 B. coccoides-I3AA 轴引起的代谢改善分析

6. 粪便中B. coccoides和I3AA水平与人类代谢综合征相关

本研究探讨了B. coccoides 和吲哚-3-乙酸（I3AA）水平与人类代谢综合征的关系。分析结果显示，与健康个体相比，代谢综合征患者的B. coccoides丰度显著降低，并且这种丰度与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和体重指数（BMI）呈负相关。此外，代谢综合征患者的粪便中I3AA水平也明显低于健康受试者，并且与HOMA-IR和BMI同样呈负相关。这些临床数据支持了B. coccoides-I3AA轴在代谢综合征发病机制中的潜在作用（图7）。总体而言，亮氨酸剥夺可增加B. coccoides的丰度，从而通过色氨酸代谢生成I3AA，激活肝脏AhR，改善高脂饮食小鼠的胰岛素敏感性并减少体脂。这一发现为改善代谢紊乱提供了新的见解。

图7 粪便中B. coccoides和I3AA水平与人类代谢综合征分析

研究总结

本研究探讨了肠道微生物Blautia coccoides（B. coccoides）在代谢综合症中的作用。作者发现，缺乏亮氨酸的老鼠微生物群移植到无菌小鼠中能够改善代谢紊乱，表明亮氨酸缺乏调节的肠道细菌在代谢调节中起重要作用。16S rDNA和宏基因组测序显示，B. coccoides 水平显著增加，与多种疾病（如1型糖尿病和肠易激综合症）相关。B. coccoides通过将色氨酸代谢为吲哚-3-乙酸（I3AA）来改善代谢功能失调，且其基因组中含有相关的代谢酶基因。I3AA作为AhR的配体，已知在饮食诱导的代谢障碍中具有保护作用。此外，B. coccoides的定植能够显著改变小鼠的肠道微生物菌群。总体而言，B. coccoides通过代谢色氨酸生成I3AA，改善代谢功能失调，为治疗代谢综合症提供了新的干预策略。

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参考文献

[1] Niu Y, Hu X, Song Y, et al. Blautia Coccoides is a Newly Identified Bacterium Increased by Leucine Deprivation and has a Novel Function in Improving Metabolic Disorders. Adv Sci (Weinh). 2024;11(18):e2309255. doi:10.1002/advs.202309255