circRNA测序-经典案例-诺禾致源

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circRNA测序

受XBP1s调节的circUbqln1与14-3-3相互作用，通过控制PRODH活性和脯氨酸代谢，抑制胶原蛋白合成并促进骨关节炎的发生

The circUbqln1, regulated by XBP1s, interplays with 14–3–3f to inhibit collagen synthesis and promote osteoarthritis by controlling PRODH activity and proline metabolism

期刊：Journal of Advanced Research
影响因子：10.7
发表单位：香港中文大学
发表年份：2024年1月

一、研究背景

骨关节炎（OA）是一种与衰老相关的退行性骨病，以关节疼痛、僵硬、肿胀和变形为特征。目前，临床治疗骨性关节炎的药物选择非常有限。环状RNA（cirRNAs）因其独特的RNA序列特征，在OA及相关药物开发中引起了广泛的关注。

二、研究结果

1.XBP1软骨细胞特异性敲除的老年小鼠表现出更严重的OA症状
为了验证XBP1在OA中的作用，使用Cree-Loxp系统构建了XBP1软骨细胞特异性条件敲除小鼠，XBP1cKO小鼠的软骨细胞数量减少，关节软骨的厚度减薄。并采用IHC方法检测两组小鼠关节软骨和半月板的合成代谢和分解代谢相关标志物的表达。数据表明，软骨细胞特异性的XBP1缺失可导致衰老的XBP1cKO小鼠出现更严重的自发性OA症状。

2.XBP1cKO小鼠手术诱导的关节炎模型中OA表型加速
与XBP1flox/flox对照小鼠相比，XBP1cKO小鼠关节软骨中Col2和Aggrecan mRNA表达下调，而MMP13和Adamts5mRNA表达上调。与对照组相比，XBP1cKO小鼠滑膜中巨噬细胞标志物F4/80和增殖标志物Ki67的表达明显升高，滑膜炎评分也明显升高。
3.ColIIPEGRNPs@pXBP1s纳米前药在DMM小鼠模型中保护OA
结果显示，ColII-PEG-R-NPs@pXBP1s治疗可明显促进XBP1cKO小鼠膝关节的合成代谢，抑制分解代谢和滑膜炎症。
4.circUbqln1已被验证，xbp1可抑制软骨细胞中circUbqln1的生物合成
发现过表达XBP1可以明显抑制线性Ubqln1mRNA和circUbqln1的水平，而敲除XBP1可以显著增加线性Ubqln1mRNA和circUbqln1的表达。由此得出结论，认为Ubqln1是转录因子xbp1的靶基因。xbp1通过调控Ubqln1的转录过程来驱动cirUbqln1的生物合成。

5.CircUbqln1促进软骨细胞凋亡，并调控软骨细胞的分解代谢和合成代谢
EdU检测结果显示，过表达circUbqln1抑制软骨细胞增殖，而siRNA敲除circUbqln1则相应促进软骨细胞增殖。另一方面，TUNEL染色显示，过表达circUbqln1可诱导软骨细胞凋亡增加，而下调circUbqln1可抑制软骨细胞凋亡。

三、研究结论

该研究为进一步开发靶向各种病理和疾病的siRNA基因药物奠定了坚实的基础。毫无疑问，环状rna基因治疗领域的重大进展依赖于环状rna功能机制的阐明和精确和有效的体内靶向系统的增强。这些进展对于揭示基于环状rna的治疗的临床潜力至关重要。

四、参考文献

Feng N,Ye Y, Pan Y, Kuang B, Du Y, Geng N, Chen C, Liu K, Liang L, Xian M, Yang Y, Li X, Deng L, Zhang F, Kuang L, Fan M, Xie Y, Guo F. The circUbqln1, regulated by XBP1s, interplays with 14-3-3ζ to inhibit collagen synthesis and promote osteoarthritis by controlling PRODH activity and proline metabolism. J Adv Res. 2024 Jan 12:S2090-1232(24)00007-9. doi: 10.1016/j.jare.2024.01.007. Epub ahead of print. PMID: 38219870.